這會(huì)成為改變未來突發(fā)傳染病疫苗研發(fā)的模板嗎？

2009年，在加拿大多倫多一個(gè)寬敞后院的家庭聚會(huì)中，一群在跨國藥企擁有高級(jí)職位的華人疫苗專家談起了中國長期落后于發(fā)達(dá)國家的疫苗問題。這一年，他們中的四個(gè)人離開了加拿大，回到中國天津創(chuàng)立了康希諾公司。因與加拿大的緊密關(guān)系，公司英文名（CanSino）是加拿大和中國的合寫。

然而，除了與中國軍科院陳薇團(tuán)隊(duì)合作研發(fā)的一款埃博拉疫苗作為國家應(yīng)急儲(chǔ)備于2017年獲有條件上市許可，到目前為止，這家疫苗企業(yè)雖然有16種疫苗在研，但依然沒有一款產(chǎn)品上市銷售，累計(jì)虧損金額約4.7億元。如今，憑借一款與陳薇團(tuán)隊(duì)再度合作研發(fā)的新冠疫苗，8月13日，康希諾在科創(chuàng)板掛牌交易，市值一度破千億元，一躍成為國內(nèi)“新冠疫苗第一股”。

全球疫苗的四大巨頭分別是英國葛蘭素史克、美國輝瑞和默沙東、法國賽諾菲巴斯德，它們占據(jù)了全球90%的疫苗市場。新冠疫情初期，他們并未積極地參與進(jìn)來。疫苗研發(fā)是一個(gè)需要巨大資金與充滿不確定性的產(chǎn)業(yè)。

但這沒有妨礙越來越多的疫苗生產(chǎn)商、生物科技公司與科學(xué)家投入進(jìn)來。針對(duì)新冠病毒的疫苗研發(fā)項(xiàng)目名單在不斷地拉長、拉長。今年3月初，全球大約有64項(xiàng)新冠疫苗在研項(xiàng)目，到了9月初，全球正在研發(fā)的新冠候選疫苗超過175支，其中有30余支已經(jīng)處于臨床試驗(yàn)階段。這場尋找有效疫苗的大競賽不僅關(guān)乎全球數(shù)十億人的健康，還會(huì)給成功的研發(fā)者和制造商帶來數(shù)十億美元的收入。

公眾對(duì)于新冠疫苗的期待與信心，也隨著不時(shí)傳來的研究新進(jìn)展不斷高企。但如果仔細(xì)審視這些疫苗技術(shù)與臨床試驗(yàn)結(jié)果，就會(huì)發(fā)現(xiàn)，它們要么有著充滿風(fēng)險(xiǎn)的研發(fā)史，要么是從未獲得過驗(yàn)證的新技術(shù)。眼下，這場全球疫苗研發(fā)競賽以史無前例的速度推進(jìn)到了最后的沖刺階段，這場科學(xué)技術(shù)、商業(yè)、政治的較量，越來越逼近最關(guān)鍵的時(shí)刻。

老對(duì)手們的新戰(zhàn)場

2014年2月，康希諾創(chuàng)始人之一、董事長宇學(xué)峰從加拿大國家研究委員會(huì)獲得了一種用于腺病毒擴(kuò)增的技術(shù)許可，這成為支撐康希諾腺病毒載體技術(shù)的重要部分。

這一年，中國軍科院軍事醫(yī)學(xué)研究院生物工程研究所研究員、工程院院士陳薇為了研發(fā)埃博拉疫苗，與康希諾公司合作，并聯(lián)合加拿大國家微生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室開展合作研究，進(jìn)行疫苗評(píng)價(jià)。他們當(dāng)時(shí)研發(fā)的，就是跟今天的新冠疫苗技術(shù)路線一樣的5型腺病毒載體疫苗。

該疫苗的Ⅱ期研究顯示，疫苗在注射4周后產(chǎn)生抗體應(yīng)答。盡管Ⅱ期臨床試驗(yàn)并不能證明這種疫苗可以預(yù)防埃博拉感染，但在2017年，中國批準(zhǔn)了該疫苗上市，但僅用于緊急使用和國家儲(chǔ)備，這也是該公司目前唯一獲批的疫苗。

相比之下，全球最大的大學(xué)疫苗研究所——牛津大學(xué)詹納研究所在那場傳染病中沒有那么幸運(yùn)。2014年，該所領(lǐng)導(dǎo)了埃博拉疫苗的第一個(gè)臨床試驗(yàn)，但在2015年卻被美國默沙東公司反超——后者率先在埃博拉依然流行的非洲幾內(nèi)亞驗(yàn)證了其候選疫苗，并于去年年底獲得了美國和歐洲監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)上市。

那次失敗的經(jīng)歷讓牛津大學(xué)團(tuán)隊(duì)明白了速度的重要性。“在整個(gè)過程中，我們都非常清楚，一個(gè)星期的差別，可能就會(huì)帶來兩支疫苗的不同命運(yùn)。”該研究所的所長阿德里安·希爾說。

速度關(guān)系到公共健康，也關(guān)系到資金的到位、能否成功招募到合適的受試者等等，最終關(guān)乎成敗?！罢馁Y金會(huì)優(yōu)先撥給那些跑得快的疫苗廠商?！痹诿绹鳩DA就職的疫苗主審官員余力博士告訴《中國新聞周刊》。比如，美國生物醫(yī)學(xué)高級(jí)研究與開發(fā)局（BARDA）就向包括牛津疫苗合作方阿斯利康公司、美國的“種子選手”之一Moderna在內(nèi)的企業(yè)累計(jì)注資超過123億美元；歐盟向德國生物技術(shù)公司CureVac發(fā)放了超過7500萬歐元的貸款，并向另一家德國疫苗廠商BioNtech貸款1億歐元。這兩家公司都屬于已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的疫苗參賽者。

如今，曾經(jīng)在埃博拉疫情中參與疫苗競賽的兩個(gè)研發(fā)團(tuán)隊(duì)——中國的陳薇團(tuán)隊(duì)與英國的牛津團(tuán)隊(duì)再次在新冠疫情中相遇，并成為全球走得最快、最受關(guān)注的疫苗團(tuán)隊(duì)中的兩個(gè)。與當(dāng)時(shí)一樣，他們這次使用的技術(shù)仍是腺病毒載體疫苗。

3月17日，在美國Moderna公司開始全球首個(gè)新冠疫苗臨床試驗(yàn)僅一天之后，陳薇團(tuán)隊(duì)與康希諾合作的新冠疫苗也正式啟動(dòng)臨床研究，是中國第一個(gè)進(jìn)入臨床階段的新冠疫苗。不到一個(gè)月后，4月12日，該疫苗Ⅱ期臨床試驗(yàn)在武漢開啟，共招募508名受試者。但之后，在所有研發(fā)團(tuán)隊(duì)中，時(shí)間表跑得最為“激進(jìn)”的，是牛津團(tuán)隊(duì)疫苗。

詹納研究所所長阿德里安·希爾與牛津大學(xué)新冠疫苗的研發(fā)負(fù)責(zé)人、莎拉·吉爾伯特多年來一直在研究基于黑猩猩腺病毒載體的疫苗技術(shù)。在埃博拉之后，2018年，該技術(shù)曾再次被用于MERS疫苗的研發(fā)。所以，當(dāng)同為冠狀病毒的COVID-19來的時(shí)候，該團(tuán)隊(duì)早已做好了準(zhǔn)備?！霸缭?月中旬我們從中國獲悉新冠肺炎病毒的基因序列時(shí)，我們就已能夠?qū)⒒蛐蛄醒杆賹?dǎo)入我們的疫苗技術(shù)并設(shè)計(jì)一款候選疫苗。”希爾說。

2月17日，他們開始在小鼠中注射疫苗，到了4月，當(dāng)與阿斯利康敲定合作之后，這個(gè)團(tuán)隊(duì)已經(jīng)解決了資金、用于臨床試驗(yàn)的疫苗生產(chǎn)等問題。6月4日，該疫苗招募參與者進(jìn)入 Ⅲ 期試驗(yàn)，其中包括英國的10000名參與者與阿斯利康在美國招募的30000名參與者，6月2日，巴西也批準(zhǔn)該疫苗在當(dāng)?shù)亻_展臨床試驗(yàn)，計(jì)劃納入2000名志愿者。

這支疫苗成為全球最早進(jìn)入Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段的一支。來自中國科興的滅活疫苗與來自美國的兩款mRNA疫苗宣布進(jìn)入Ⅲ期已經(jīng)是7月下旬。直到8月9日，沙特宣布與康希諾合作開展腺病毒疫苗的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，計(jì)劃招募5000名受試者。8月17日，巴基斯坦表示也將進(jìn)行康希諾疫苗的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。此外，康希諾8月14日也在俄羅斯啟動(dòng)了Ⅲ期。

牛津疫苗的研發(fā)負(fù)責(zé)人莎拉·吉爾伯特對(duì)自己的疫苗懷有極大的信心。在一篇《彭博商業(yè)周刊》的采訪中，她認(rèn)為牛津疫苗有80%的幾率有效阻止接種者感染新冠病毒，而這一結(jié)果將在9月份就能揭曉。她說：“我們知道不良事件的情況，我們知道需要使用的劑量，因?yàn)槲覀円呀?jīng)做過很多次了?！?/p>

然而，9月8日，阿斯利康宣布，自愿暫停其與牛津大學(xué)合作的新冠疫苗的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，并接受獨(dú)立委員會(huì)對(duì)安全性數(shù)據(jù)的審查，原因是一名英國受試者發(fā)生疑似嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

阿斯利康在一份聲明中表示，“此次暫停是一種例行行動(dòng)。只要一項(xiàng)試驗(yàn)中出現(xiàn)一種不明原因的潛在疾病，那么在調(diào)查進(jìn)行期間，就必須采取這樣的行動(dòng)，以確保保持試驗(yàn)的誠信度?！辈⒎Q其正在努力加快對(duì)此單個(gè)事件的審查，以盡量減少對(duì)試驗(yàn)時(shí)間表的任何潛在影響。

不良事件是疫苗引起，還是受試者的原因，還需要調(diào)查。秦遠(yuǎn)認(rèn)為，如果有如5%-10%的嚴(yán)重不良反應(yīng)，就說明該疫苗確實(shí)有安全性問題，但目前只出現(xiàn)這一例，很有可能是偶發(fā)事件?！蔽艺J(rèn)為經(jīng)過客觀的評(píng)估后該疫苗會(huì)重啟（Ⅲ期臨床試驗(yàn)）。”

一位知情人士在接受美國醫(yī)療媒體STAT采訪時(shí)表示，預(yù)計(jì)該志愿者可能會(huì)康復(fù)。但現(xiàn)在仍不清楚其不良反應(yīng)的性質(zhì)和發(fā)生時(shí)間。同樣在這天，阿斯利康、BioNTech、Moderna、輝瑞等9家藥企CEO共同簽署了一項(xiàng)承諾，表示在新冠疫苗的研發(fā)與試驗(yàn)中，將嚴(yán)格遵守高標(biāo)準(zhǔn)的倫理要求和堅(jiān)實(shí)可靠的科學(xué)原則。

不僅僅是這兩個(gè)團(tuán)隊(duì)，對(duì)于這場疫苗競賽的大多數(shù)參與者、尤其是那些跑在前面的選手們來說，新冠疫苗的研發(fā)并非從零開始。“各生產(chǎn)商的疫苗研發(fā)路徑都是在自己現(xiàn)有的平臺(tái)技術(shù)和生產(chǎn)條件上開展的，不需要另辟路徑，所以輕車熟路?！庇嗔φf。

新舊技術(shù)同場競技

除了為美國政府的防疫政策出謀劃策，美國國立衛(wèi)生研究院下屬國家過敏和傳染病研究所（NIAID）所長安東尼·福奇還是新冠疫苗研發(fā)的帶頭人之一。對(duì)于福奇等人來說，新發(fā)傳染病的快速疫苗開發(fā)，除了知識(shí)積累，還有賴于技術(shù)革新。

2018年，美國NIAID疫苗研究中心的兩位科學(xué)家，與他們的“老板”安東尼·福奇在《美國醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》上撰文寫道，使用全滅活病毒或病毒蛋白質(zhì)的傳統(tǒng)疫苗開發(fā)方法，每次應(yīng)對(duì)新病毒都需要單獨(dú)設(shè)計(jì)，而新技術(shù)，包括過去十年來快速發(fā)展起來的利用DNA或mRNA的平臺(tái)疫苗技術(shù)，每次只需要替換疫苗的一部分，可以同時(shí)對(duì)多種病毒起作用，這可能預(yù)示著一個(gè)疫苗更快響應(yīng)新發(fā)傳染病的新時(shí)代。2003年以來，基于這些新技術(shù)，從拿到新病毒序列到Ⅰ期人體試驗(yàn)所需的時(shí)間，從20個(gè)月縮短到了三個(gè)多月。

NIAID與Moderna公司曾在MERS疫苗研發(fā)中就已經(jīng)合作過。1月11日，新冠病毒基因序列發(fā)布一天后，雙方就決定再次搭檔；1月13日，他們已經(jīng)了定下了一支名為mRNA-1273的新冠疫苗的基因序列。3月16日，他們向受試者注射了第一針，成為全球首個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的新冠疫苗，也是美國重點(diǎn)押注的一支疫苗。

mRNA（信使核糖核酸）本質(zhì)上是一種代碼，類似于計(jì)算機(jī)的0和1。對(duì)于新冠病毒來說，一支mRNA疫苗會(huì)指示人體的細(xì)胞生成新冠病毒的S刺突蛋白，以幫助免疫系統(tǒng)記住新冠病毒。

核酸疫苗的優(yōu)點(diǎn)是制備速度快、成分簡單，也因此受到青睞。在世界衛(wèi)生組織8月底更新的在研新冠疫苗名單中，有10支核酸疫苗已進(jìn)入臨床試驗(yàn)，占所有進(jìn)入臨床試驗(yàn)的疫苗數(shù)量的1/3。然而，無論是DNA還是mRNA疫苗，目前沒有一款上市批準(zhǔn)使用的人用疫苗，這依然是一個(gè)尚待驗(yàn)證的希望。Moderna目前有8款在研mRNA疫苗，其中6支處在臨床Ⅰ期，但沒有一支一路闖關(guān)成功最終走向市場。

在太平洋彼岸，中國“國家隊(duì)”國藥集團(tuán)中國生物技術(shù)有限公司（以下簡稱“國藥中生”）采取的技術(shù)路徑——滅活疫苗，用《科學(xué)》雜志的說法，是經(jīng)過時(shí)間檢驗(yàn)的技術(shù)。在疫苗史上，起先，世界上出現(xiàn)的疫苗多是滅活疫苗。

據(jù)公開報(bào)道，1月5日，中科院武漢病毒所分離新冠病毒毒株，新冠滅活疫苗便開始研發(fā)。1月19日，國藥中生布局了三支疫苗的研發(fā)：中生武漢所與武漢病毒所、中生北京所與中國疾控中心病毒病所分別負(fù)責(zé)研發(fā)兩支滅活疫苗，基因工程亞單位疫苗則由中國生物技術(shù)研究院牽頭推進(jìn)。

國藥集團(tuán)的一篇官方文章中寫道，同其他類型的疫苗相比，滅活疫苗研發(fā)技術(shù)先進(jìn)、生產(chǎn)工藝成熟、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可控、保護(hù)效果良好，中生公司已有成熟的滅活疫苗研發(fā)平臺(tái)，且具備SARS病毒滅活疫苗的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，及大規(guī)模生產(chǎn)能力，每年各類疫苗產(chǎn)能7億劑次。從中生的疫苗產(chǎn)品線可以看出，該公司以減毒活疫苗與滅活疫苗為主。

來自中國的北京科興中維生物技術(shù)有限公司也有類似經(jīng)歷，該公司曾于16年前在SARS疫情中開發(fā)滅活疫苗，但止步于I期臨床試驗(yàn)。科興公司一位副總裁說，“（當(dāng)新冠病毒流行時(shí)）我們立即重新開始了我們已知的方法?！?/p>

國內(nèi)一位權(quán)威的疫苗學(xué)家秦遠(yuǎn)分析，相比國內(nèi)，國外因?yàn)闇缁钜呙缬玫煤苌倭?，再去做滅活疫苗沒有廠房等條件；此外，國外的研發(fā)技術(shù)要比國內(nèi)先進(jìn)，第三代疫苗技術(shù)已經(jīng)比較成熟。

與福奇等人此前的擔(dān)憂不同，傳統(tǒng)技術(shù)同樣走得很快。事實(shí)上，在目前全球進(jìn)入臨床Ⅲ期階段的8款疫苗中，分別來自國藥中生北京生物所、國藥中生武漢生物所與中國科興公司的滅活疫苗就占了3席。

國藥集團(tuán)中國生物武漢所與北京所的兩款滅活疫苗于6月23日獲得了阿聯(lián)酋衛(wèi)生部長頒發(fā)的臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)文件，在阿聯(lián)酋開啟 Ⅲ期臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)入組1.5萬人；8月21日，國藥中生與阿根廷開展Ⅲ期臨床試驗(yàn)合作，此前一天，該疫苗獲得秘魯、摩洛哥臨床試驗(yàn)批件。

7月21日，中國科興的滅活疫苗進(jìn)入Ⅲ期，在巴西開展臨床試驗(yàn)，是全球第三個(gè)進(jìn)入第三階段試驗(yàn)的疫苗，預(yù)計(jì)將有約9000人參與試驗(yàn)。8月11日，科興的滅活疫苗又開始在印度尼西亞開展 Ⅲ 期臨床試驗(yàn)，納入受試者1620人。

“技術(shù)路線的選擇差異實(shí)際上與不同國家的科研實(shí)力、產(chǎn)業(yè)化條件有關(guān)，如果中國做mRNA疫苗，推進(jìn)速度肯定就會(huì)慢下來?！鄙虾Ｊ泄l(wèi)中心疫苗與免疫研究中心主任金俠說。

國內(nèi)的核酸疫苗進(jìn)展確實(shí)慢于美國。6月19日，軍科院與云南沃森生物、蘇州艾博生物公司聯(lián)合研發(fā)的mRNA疫苗獲批進(jìn)入臨床試驗(yàn)，是中國首個(gè)獲批臨床的核酸疫苗；7月20日左右，艾棣維欣與美國Inovio合作研發(fā)的DNA疫苗、上海復(fù)星醫(yī)藥和BioNTech的mRNA新冠疫苗同期在中國進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗(yàn)。相比之下，7月27日，美國Moderna與NIAID、輝瑞公司與德國BioTech公司合作的兩款mRNA疫苗同時(shí)在這一天已經(jīng)開始了 Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

謹(jǐn)慎對(duì)待那些積極的結(jié)果

疫苗之所以重要，是因?yàn)閷?duì)病原體最好的防御，仍然是我們體內(nèi)隨時(shí)待命的古老衛(wèi)士：T細(xì)胞與B細(xì)胞，其中T細(xì)胞負(fù)責(zé)殺死被病毒感染的細(xì)胞，B細(xì)胞能分泌各種各樣的抗體，其中一部分能直接中和病毒，被叫做中和抗體。

上海市公衛(wèi)中心疫苗與免疫研究中心主任金俠告訴《中國新聞周刊》，一支疫苗的保護(hù)性如何，最主要是取決于中和抗體的水平高低和T細(xì)胞應(yīng)答的好壞。因此，中和抗體的滴度就能間接反映疫苗的免疫能力。

Moderna的首席醫(yī)學(xué)官Tal Zaks很在意時(shí)間，因?yàn)楣拘枰谶@個(gè)夏天之前，就能夠證明疫苗的潛力或“預(yù)期效益”。據(jù)《紐約客》報(bào)道，5月15日，Tal Zaks的郵箱收到了其新冠疫苗的初期報(bào)告，盡管只是分析了Ⅰ期45個(gè)受試者中的8個(gè)，但結(jié)果足以讓公司高層與合作者興奮：兩次給藥后，低劑量組和中劑量組中8位受試者體內(nèi)都產(chǎn)生了中和抗體，且滴度達(dá)到或超過了恢復(fù)期患者血清中的中和抗體滴度，同時(shí)，疫苗總體上安全性和耐受性良好。

3天后，Moderna在一份公司新聞稿而非正式的論文中披露了這個(gè)數(shù)據(jù)。盡管這樣做因不夠嚴(yán)謹(jǐn)而遭到科學(xué)界的質(zhì)疑，但這個(gè)信息立刻推高了投資者們的信心，當(dāng)日Moderna股價(jià)應(yīng)聲上漲近20%。

這個(gè)夏天，多款疫苗陸續(xù)披露前期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，幾乎每周，人們都能聽到又有疫苗報(bào)道“充滿希望”的數(shù)據(jù)。秦遠(yuǎn)解釋，因?yàn)橐郧暗暮芏嘁呙缍疾捎脺缁罴夹g(shù)，這種疫苗誘導(dǎo)T細(xì)胞的反應(yīng)比較弱，所以，過去通常用中和抗體水平來判斷疫苗的免疫原性。然而，這一指標(biāo)到底要達(dá)到多少數(shù)值才算是有效的并不清楚。流感疫苗已經(jīng)使用了很多年，但是中和抗體滴度多少能夠有保護(hù)作用，依然不確定。

7月14日，Moderna的mRNA疫苗I期臨床完整數(shù)據(jù)發(fā)布在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》。數(shù)據(jù)顯示：接種疫苗后的第43天，參與者檢測到的中和抗體滴度在25和100微克劑量組分別為339.7與654.3。8月12日，德國生物技術(shù)公司BioNTech與美國輝瑞聯(lián)合開發(fā)的mRNA疫苗也在《自然》雜志上公布了其Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。接種10微克和30微克劑量疫苗的志愿者在第二次接種疫苗后第7天，中和抗體的平均滴度達(dá)到峰值，分別為168和267。

7月20日，步步追趕的兩支腺病毒載體疫苗：陳薇團(tuán)隊(duì)的5型腺病毒疫苗（Ad5-nCoV）Ⅱ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，及牛津大學(xué)與阿斯利康合作的黑猩猩腺病毒新冠疫苗的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)均在《柳葉刀》上發(fā)表。

牛津大學(xué)疫苗在能夠?qū)⑿鹿诓《靖腥韭式档?0%的中和試驗(yàn)中，接種28天時(shí)，受試者均活化了中和抗體，平均滴度為218。但在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，陳薇團(tuán)隊(duì)疫苗在高劑量組和低劑量組的受試者中，中和抗體的平均滴度分別為19.5和18.3。與Ⅰ期結(jié)果類似：接種后28天，各個(gè)劑量組活化的中和抗體水平?jīng)]有超過40。

總的來看，這些疫苗在接種2~4周以后，都活化了抗體，尤其是中和抗體。但專家們強(qiáng)調(diào)，這些數(shù)據(jù)很難直接比較。“沒有第三方的獨(dú)立機(jī)構(gòu)將這些疫苗放在同等實(shí)驗(yàn)條件下評(píng)估，難以真正得出結(jié)論?！苯饌b說。

T細(xì)胞的應(yīng)答同樣重要，但只有牛津大學(xué)的這支疫苗在T細(xì)胞上的數(shù)據(jù)令科學(xué)家們印象深刻。徐建青說，牛津疫苗百萬個(gè)細(xì)胞中在14天、56天時(shí)分別有856、424個(gè)T細(xì)胞，作為對(duì)比，28天時(shí)，康希諾疫苗百萬個(gè)細(xì)胞中T細(xì)胞為100個(gè)左右，也就是說，即使是用牛津疫苗接種56天時(shí)的數(shù)據(jù)，也要比康希諾高出4倍。

8月13日，國藥中生武漢所的滅活疫苗在《美國醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》上發(fā)表了具體的試驗(yàn)結(jié)果。Ⅰ期臨床中，接種三次疫苗后14天，低、中、高劑量組的中和抗體平均滴度分別為316、206和297；Ⅱ期臨床中0/14和0/21天接種兩次中劑量疫苗后14天，中和抗體滴度分別為121和247。這款疫苗不良反應(yīng)發(fā)生率在疫苗組和安慰劑組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，低于目前發(fā)表的其他疫苗臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

但是，徐建青說，這類疫苗因采用整個(gè)滅活的病毒來激發(fā)人體免疫系統(tǒng)，所以活化的抗體類型很廣譜，包括大量的非中和抗體，如果患者再感染導(dǎo)致其癥狀加重的風(fēng)險(xiǎn)（即ADE現(xiàn)象）目前還不能排除，因此后續(xù)的安全性如何，還有待在大規(guī)模臨床試驗(yàn)中檢驗(yàn)，尤其是接種者再次暴露在病毒中時(shí)。

美國生物科技公司Novavax的重組蛋白疫苗也于9月2日在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表了Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，其誘導(dǎo)的中和抗體滴度達(dá)到恢復(fù)期COVID-19患者的4倍。

效益與速度的權(quán)衡

18世紀(jì)，英國醫(yī)生愛德華·詹納用接種牛痘的方式預(yù)防天花，被稱為“疫苗之父”。一個(gè)世紀(jì)之后，科學(xué)家們意識(shí)到，可以將人們暴露在滅活處理的病毒中來教會(huì)免疫系統(tǒng)對(duì)付病毒。從1980年代起，疫苗巨頭公司普遍開始采用重組亞單位蛋白疫苗，核酸疫苗則是近30年發(fā)展起來的第三代疫苗技術(shù)——這些技術(shù)都有一個(gè)共同的目的，即如何“欺騙”人體免疫系統(tǒng)，以讓其記住病原體的樣子。

要達(dá)到這個(gè)目標(biāo)，疫苗可以用減弱的病毒、滅活的病毒、部分病毒蛋白、植入到無害病毒上的病毒蛋白、甚至僅僅是編碼了病毒蛋白代碼的mRNA來制備。而接種疫苗，其實(shí)類似于在沒有健康危害的情況下，讓人體經(jīng)歷一次病毒感染。

中國在年初便布局了5條新冠疫苗研發(fā)的技術(shù)路線，包括滅活疫苗、基因工程重組的亞單位疫苗、腺病毒載體疫苗、減毒流感病毒載體疫苗與基于mRNA和DNA的核酸疫苗。這些路線幾乎涵蓋了新冠疫苗的主流研發(fā)技術(shù)。

美國威斯康星大學(xué)麥迪遜分校病毒學(xué)家戴夫·奧康納告訴《中國新聞周刊》，當(dāng)疫苗在免疫原性上不相上下時(shí)，其他因素，如生產(chǎn)的便捷性、成本、副作用和交付的頻率等考量可能更為重要，這就是為何需要多種候選疫苗同時(shí)推進(jìn)。從這個(gè)角度來看，各技術(shù)路線的疫苗都各有其優(yōu)缺點(diǎn)。

香港大學(xué)李嘉誠醫(yī)學(xué)院艾滋病研究所所長陳志偉帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)正在研發(fā)針對(duì)新冠病毒的DNA核酸疫苗。他告訴《中國新聞周刊》，作為前沿技術(shù)，人用核酸疫苗因?yàn)闆]有獲批上市過，也就意味著產(chǎn)業(yè)化是不成熟的，后續(xù)能否滿足成千上萬的大規(guī)模人群應(yīng)用是難點(diǎn)。不過，如果能突破這個(gè)瓶頸，他認(rèn)為核酸疫苗速度快、沒有預(yù)存免疫的優(yōu)點(diǎn)，可能會(huì)成為引領(lǐng)今后疫苗的一種比較好的技術(shù)。

余力解釋說，mRNA疫苗既不能用機(jī)器生產(chǎn)，也不能在大腸桿菌里生產(chǎn)，只能在試管里做體外的聚合酶反應(yīng)，量產(chǎn)比較困難。眼下，即便是全球在此領(lǐng)域技術(shù)最先進(jìn)的Moderna，也沒有大規(guī)模生產(chǎn)的經(jīng)驗(yàn)。而中國在mRNA疫苗領(lǐng)域既無技術(shù)上的知識(shí)產(chǎn)權(quán)，更不具備量產(chǎn)的能力。

與DNA疫苗不一樣，mRNA在環(huán)境中很不穩(wěn)定，技術(shù)上的一個(gè)難點(diǎn)就是怎么保證產(chǎn)品的穩(wěn)定性，且在保存、運(yùn)輸技術(shù)上還有很多瓶頸。目前，輝瑞公司的mRNA疫苗必須在零下70℃的條件中儲(chǔ)存，Moderna的疫苗所需儲(chǔ)存溫度則為零下20℃。

流行病防疫和創(chuàng)新聯(lián)盟（CEPI）疫苗主管Melanie Saville就指出，疫苗需要儲(chǔ)存在零下70℃還是4℃是完全不同的事情，如果核酸疫苗需要建立一個(gè)-70℃的低溫鏈，就大大增加了成本與事情的復(fù)雜性。

中國軍科院研究員秦成峰等人7月末在《Cell》上報(bào)道了該機(jī)構(gòu)與地方企業(yè)研發(fā)的mRNA疫苗，強(qiáng)調(diào)該疫苗具有三大優(yōu)勢，其中之一，是可在室溫保存一周或4℃長期保存，冷鏈成本低，容易實(shí)現(xiàn)人群大規(guī)模接種。

不過眼下，中國最可能先上市的疫苗是滅活疫苗。國藥集團(tuán)表示，旗下滅活疫苗最快或于今年底或明年初上市?！暗绻麖纳a(chǎn)成本、潛在的安全性風(fēng)險(xiǎn)這些考慮的話，跑得最快的或許并不是最優(yōu)的，它們只是在別的疫苗上市之前的備選?！鼻剡h(yuǎn)說。

在便利性上，Melanie Saville說，一劑還是兩劑有關(guān)鍵的差別。理想的疫苗應(yīng)該是一劑疫苗，這樣可以有更快的保護(hù)，而且患者的依從性也高得多。在低收入和中等收入國家，單劑接種可能比兩劑接種更成功，因?yàn)楸阋说枚唷?/p>

目前計(jì)劃單針接種的，是牛津團(tuán)隊(duì)與康希諾的兩個(gè)腺病毒疫苗。專業(yè)人士解釋說，滅活疫苗激活T細(xì)胞免疫反應(yīng)的能力比較差，而后者是防止二次感染的重要免疫功能，因此，滅活疫苗需要重復(fù)接種。

腺病毒載體疫苗則沒有這些短板，但它也有自身固有缺陷，即“預(yù)存免疫效應(yīng)”。人源5型腺病毒廣泛感染人類并引起普通感冒。對(duì)于那些已經(jīng)感染過該腺病毒的人來說，用這種病毒做載體的疫苗，在人體對(duì)它產(chǎn)生免疫反應(yīng)之前，人體預(yù)先的腺病毒抗體會(huì)中和病毒載體，從而影響疫苗效果。

“國外基本上不用5型腺病毒載體，除了默沙東的HIV腺病毒疫苗因預(yù)存免疫而失敗的例子，其他研究也證明了，人群當(dāng)中的5型腺病毒抗體陽性率非常高，在黑人和黃種人中比例最高甚至可以達(dá)到90%以上，不僅會(huì)削弱疫苗的免疫學(xué)效果，而且不良反應(yīng)率也高?！鼻剡h(yuǎn)說。

即便像牛津大學(xué)的黑猩猩腺病毒此前人體沒有感染過，但是如果這次使用以后，未來人體再次接種時(shí)，效果也會(huì)大打折扣。在陳薇/康希諾疫苗的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，所納入的508名受試者里面，超過一半的人對(duì)該載體預(yù)存免疫較高，這部分人群活化的中和抗體水平大約要比預(yù)存免疫力低的人低兩倍。

Melanie Saville說，顯然，我們希望這些候選疫苗具有最好的整體表現(xiàn)?！叭绻环N需要-70℃保存但保護(hù)度90%和一種可以儲(chǔ)存在2℃至8℃但保護(hù)度只有10%的疫苗相比，我寧愿選擇前一種。需要把所有因素放在一起考慮，以達(dá)到最好的平衡?！?/p>

不僅是科學(xué)問題

《自然》雜志7月30日一篇關(guān)于中國新冠疫苗的綜述寫道，美國總統(tǒng)特朗普說，他愿意與任何可以研發(fā)一款有效新冠疫苗的國家合作。但是中國的疫苗早早就被排除在資金規(guī)模百億美元的美國“曲速運(yùn)動(dòng)”資助名單以外。疫苗在這場大流行中，已經(jīng)超越了健康、疾病的范疇，承載了諸多的政治訴求。

美國喬治敦大學(xué)法律中心全球衛(wèi)生法教授勞倫斯·戈斯汀說：“我從未見過（其他）醫(yī)療產(chǎn)品在政治上有如此大的利害關(guān)系。新冠疫苗的政治象征意義背后，是因?yàn)槌?jí)大國已將其視為展現(xiàn)自己國家科學(xué)實(shí)力的象征，證明政治制度優(yōu)越性的手段?！?/p>

今年2月，世界衛(wèi)生組織（WHO）曾表示，不指望在18個(gè)月之內(nèi)，能夠有可用的新冠疫苗。過去，一款疫苗的誕生通常耗時(shí)7至12年之久。然而，僅僅在WHO發(fā)表上述觀點(diǎn)的6個(gè)月后，國內(nèi)外疫苗研發(fā)公司陸續(xù)宣布了新冠疫苗大規(guī)模生產(chǎn)的時(shí)間點(diǎn)，其中一些聲稱可以最早于今年10月交付——這距離新冠病毒基因序列的公布也才剛剛過去8個(gè)月而已。

從2003年開始，陳志偉一直在研究HIV疫苗，當(dāng)年，從實(shí)驗(yàn)室走到Ⅰ期，他們用了6年時(shí)間。他說，如果到今年11月份左右，一些新冠疫苗就能完成臨床 Ⅲ期試驗(yàn)，那無疑是人類疫苗研究歷史上的里程碑。但對(duì)于政治家來說，沒有最快，只有更快。

8月初，特朗普說：“我認(rèn)為在某些情況下，11月3日（美國總統(tǒng)大選日）之前研制出新冠疫苗是可能的。（疫苗上市）比年底之前要早，早很多?！?月22日，特朗普又在推特上寫道：我們必須聚焦速度，拯救更多生命！那些擋在FDA路當(dāng)中的人，故意要讓制藥廠難以招募到足夠的人來測試新冠疫苗，從而拖延新冠疫苗上市的節(jié)奏。

在20世紀(jì)中葉的美蘇太空競賽中，1957年，“斯普特尼克1號(hào)”成為人類成功研制并發(fā)射到太空的第一顆人造衛(wèi)星，使蘇聯(lián)拔得頭籌?，F(xiàn)在，一款名為“斯普特尼克-V”的新冠疫苗，也代表俄羅斯加入到這場疫苗競賽中來。

俄羅斯用獨(dú)辟蹊徑的方式宣布“贏得”競賽：8月11日，俄羅斯總統(tǒng)普京宣布，全球第一款新冠病毒疫苗在俄羅斯注冊，最早可能于9月份開始生產(chǎn)。這款疫苗分別以兩種腺病毒Ad5和Ad26作為載體，志愿者首先接種Ad26載體疫苗，間隔21天后，再接種基于Ad5載體的疫苗。疫苗由俄羅斯“加馬列亞”流行病與微生物學(xué)國家研究中心研制，目前尚未完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

9月4日，《柳葉刀》上發(fā)表的該疫苗Ⅰ/Ⅱ二期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，該疫苗表現(xiàn)出良好的安全性。在免疫原性方面，在接種后的42天，中和抗體水平與COVID-19康復(fù)患者的平均水平接近，具體數(shù)值為45~49。

事實(shí)上，中國也有條件地批準(zhǔn)了部分疫苗。6月25日，中央軍委后勤保障部衛(wèi)生局頒發(fā)軍隊(duì)特需藥品批件，批準(zhǔn)康希諾與軍科院聯(lián)合開發(fā)的腺病毒載體新冠疫苗在軍隊(duì)內(nèi)部使用，有效期一年，但不得擴(kuò)大接種范圍。國家衛(wèi)建委科技發(fā)展中心主任、國務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制科研攻關(guān)組疫苗研發(fā)專班工作組組長鄭忠偉8月22日在央視上介紹說，中國已于7月22日正式啟動(dòng)新冠疫苗的緊急使用，但未透露具體是哪款疫苗。

9月6日，中國兩款新冠滅活疫苗在北京舉辦的中國國際服務(wù)貿(mào)易交易會(huì)上展出，兩款疫苗分別來自國藥集團(tuán)中國生物和科興公司。

據(jù)CNBC、紐約時(shí)報(bào)等美國多家媒體9月初報(bào)道，美國疾控中心于8月27日致信給美國50個(gè)州的州長，敦促各州公共衛(wèi)生官做好或可在10月底或11月初分發(fā)新冠疫苗的行政準(zhǔn)備。信件中沒有指明分發(fā)的兩款疫苗具體為哪兩款，僅以疫苗A和疫苗B為代號(hào)，但媒體推測，最有可能被發(fā)放的，是美國輝瑞公司與Moderna的兩款mRNA疫苗。

更像一場馬拉松

盡管牛津疫苗已經(jīng)是遙遙領(lǐng)先的一款疫苗，但當(dāng)被媒體問及最擔(dān)心的事情，研發(fā)負(fù)責(zé)人、牛津大學(xué)疫苗學(xué)教授莎拉·吉爾伯特說，隨著病毒在世界范圍內(nèi)流行放緩，要證明疫苗有效將很困難?！埃á笃冢┰囼?yàn)必須在正確的時(shí)間、正確的地點(diǎn)進(jìn)行，這就是為什么我們計(jì)劃在多個(gè)國家進(jìn)行多項(xiàng)試驗(yàn)?！?/p>

在 Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)中，受試者分為兩組：一組得到安慰劑，另一組得到疫苗。然后，研究人員必須等待人們偶然接觸到病毒或被感染，一旦安慰劑組中出現(xiàn)大量病例，而接種疫苗的受試者感染人數(shù)很低，那么，統(tǒng)計(jì)學(xué)的差異開始浮現(xiàn)出了疫苗的有效性。因此，如果自然狀態(tài)下的人群感染率越高，研究就能越早結(jié)束。如果與對(duì)照組相比，接種了疫苗的試驗(yàn)組降低了50%的感染率，那么一支疫苗就具備50%的保護(hù)效力。

7月9日，國際藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)聯(lián)盟（ICMRA）商定了新冠疫苗 Ⅲ 期效力試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)。中國目前尚沒有這方面的標(biāo)準(zhǔn)，WHO則提出，理想情況下，疫苗保護(hù)效力應(yīng)至少達(dá)70%，最低限度標(biāo)準(zhǔn)則為50%。美國FDA標(biāo)準(zhǔn)更低一些，疫苗保護(hù)率超過50%就可獲批上市。

莎拉·吉爾伯特尚且有此擔(dān)心，對(duì)于眼下國內(nèi)每天本土新增病例接近于零的中國來說，在本土開展Ⅲ期試驗(yàn)幾無可能。于是，在巴西、在美國、在沙特……在那些新冠病毒依舊肆虐的國家，一支支新冠疫苗正在或即將到達(dá)，爭奪盡可能多符合條件的受試者。

眼下，當(dāng)進(jìn)展最快的疫苗尚在Ⅲ期臨床試驗(yàn)之時(shí)，多個(gè)國家政府及制藥企業(yè)都已開始紛紛布局疫苗生產(chǎn)線及制定各自的購銷計(jì)劃。對(duì)此，安東尼·福奇6月8日在接受《美國醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》采訪時(shí)指出，目前發(fā)生的事情是疫苗研發(fā)史中非常獨(dú)特的情況：疫苗科學(xué)家和這些公司，還有美國聯(lián)邦政府，都在冒風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)榇蠹疑踔猎诓恢酪呙缡欠衿鹱饔弥熬烷_始生產(chǎn)疫苗。

那么，到底哪款在研疫苗獲得了業(yè)內(nèi)一致或較多的認(rèn)可？

“我覺得牛津大學(xué)的這款疫苗還是有希望的，與Moderna的免疫效果相比可能差不了很多。但從制備成本來看，肯定是牛津大學(xué)的疫苗成本低?！鼻剡h(yuǎn)說。余力也比較看好牛津疫苗，因?yàn)樵撘呙绮坏锌贵w，T細(xì)胞反應(yīng)也不錯(cuò)，而且跑得很快。

早在牛津大學(xué)疫苗披露動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果時(shí)，徐建青便看好這支疫苗的潛力。對(duì)于國內(nèi)的新冠疫苗，他心中也有了幾款認(rèn)為不錯(cuò)的疫苗，雖然它們正在按部就班地推進(jìn)著，并不屬于研發(fā)最快的幾支。

于2017年在蓋茨基金會(huì)、英國的惠康基金會(huì)、達(dá)沃斯世界經(jīng)濟(jì)論壇、挪威政府等機(jī)構(gòu)的支持下成立的多邊合作機(jī)制“流行病防疫和創(chuàng)新聯(lián)盟”CEPI是這次新冠疫苗研發(fā)中重要的國際組織，該機(jī)構(gòu)選擇了其認(rèn)為有潛力的疫苗選手進(jìn)行資助。CEPI研發(fā)負(fù)責(zé)人Melanie Saville說，“我們根據(jù)速度、規(guī)模和可及性這三個(gè)關(guān)鍵標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行選擇，以確保最有前景的疫苗能夠繼續(xù)發(fā)展?！?/p>

這些疫苗分別是：美國Inovio的DNA疫苗、美國Moderna的mRNA疫苗、德國CureVac的mRNA疫苗、默沙東公司參與的麻疹病毒載體疫苗、牛津大學(xué)/阿斯利康的黑猩猩腺病毒載體疫苗、香港大學(xué)的減毒活疫苗、美國制藥公司Novavax的重組蛋白疫苗、中國三葉草公司的“S-三聚體”蛋白疫苗與澳大利亞昆士蘭大學(xué)的分子鉗疫苗。

金俠認(rèn)為，現(xiàn)在覺得好的疫苗，再過半年、一年，等Ⅲ期數(shù)據(jù)出來了，或許會(huì)看到不一樣的結(jié)果，將“寶”全部押在跑得最快的疫苗上面是有風(fēng)險(xiǎn)的。

美國休斯敦貝勒大學(xué)醫(yī)學(xué)院的疫苗科學(xué)家彼得·霍特茲說，第一批疫苗很可能不會(huì)是最好的。它們可能具有部分保護(hù)性，隨著時(shí)間的推移，它們將被更好的疫苗所取代?！耙苍S你可以稱之為比賽，但它更像是馬拉松?！?/p>

（應(yīng)受訪者要求，文中秦遠(yuǎn)為化名   本刊記者/彭丹妮）